Naujasis Mercedes-Benz W221 lyginant su savo pirmtaku tapo visais matmenimis didesnis, su ilgesne ratų baze ir erdvesniu vidumi. Automobilis tapo šiek tiek dinamiškesnių ir išraiškingesnių formų su itin į akis krentančiomis didelėmis ratų arkomis, dideliais lenktais priekiniais žibintais, galinė dalis panaši į E65 BMW 7 serijos. Interjere – visai naujas prietaisų skydelis, kuris reikia pastebėti vėlgi labai panašus į BMW 7 serijos su po ranka esančiu borto kompiuterio valdymo džoistiku. Centre – didžiulis navigacinis ekranas, žemiau – elegantiškos oro valdymo angos, kvadratinis analoginis laikrodis, dar žemiau - svirtelės panašaus stiliaus kokios naudojamas lėktuvuose. Greičio, apsukų rodmenys nors atrodo kaip analoginiai, ištikrųjų yra elektroniškai atvaizduojami, kurių vietoje gali būti rodomas naktinio matymo vaizdas. Vidus dvelkia prabangiu art deco stiliumi. Bendrai – automobilis vėl tapo solidus, spinduliuojantis prabanga ir didybe. S klasė kaip ir pridera turi begalę įvairios komforto, saugumo įrangos. Buvo gaminama ir itin galinga S65 AMG versija - šis monstras varomas Bi-Turbo 6.0 L variklio su 612 AG (456 kW) galia ir neįtikėtinu sukimo momentu lygiu 1000 Nm! Tai buvo pats galingiausias pasaulyje penkių vietų sedanas.